Como funcionam as cápsulas de comprimidos? Ciência, tipos e como eles são lançados

O que as cápsulas de comprimidos realmente fazem – a resposta curta

Uma cápsula de comprimido é um invólucro – geralmente feito de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) – que contém uma dose medida de medicamento ou suplemento. Ao engoli-lo, a casca se dissolve no trato gastrointestinal, liberando o conteúdo de forma controlada para que o corpo possa absorvê-lo. A cápsula não apenas facilita a deglutição. Ele protege o conteúdo da umidade, oxigênio e ácido estomacal, mascara sabores ou cheiros desagradáveis ​​e pode ser projetado para liberar a droga em um local específico do sistema digestivo – seja no estômago, no intestino delgado ou no cólon.

Este mecanismo parece simples, mas a engenharia por trás das cápsulas modernas envolve ciência precisa dos materiais, química de dissolução e uma compreensão de como o intestino humano se comporta sob diferentes condições. O tipo de material do invólucro da cápsula, sua espessura e quaisquer revestimentos aplicados a ela determinam quando e onde um medicamento é liberado – e esse momento pode ser a diferença entre um medicamento funcionar de maneira eficaz e causar efeitos colaterais ou não ser absorvido.

A anatomia básica de uma cápsula

Cada cápsula possui duas partes principais: um corpo e uma tampa. A tampa cabe na extremidade aberta do corpo e é um pouco mais larga. Juntos, eles criam uma unidade selada. As cápsulas vêm em tamanhos padronizados, numerados de 000 (a maior, contendo cerca de 950 mg de pó) até 5 (a menor, contendo cerca de 130 mg). Para referência, uma cápsula tamanho 0 – uma das mais comumente usadas em suplementos de consumo – contém cerca de 680 mg de pó.

Dentro do invólucro da cápsula, os fabricantes podem colocar:

• Pós secos ou grânulos (o formato mais comum)
• Pellets ou esferas, cada um com seu próprio revestimento para liberação gradual
• Enchimentos líquidos ou semissólidos (usados em cápsulas moles e algumas cápsulas duras)
• Minicomprimidos embalados em uma única cápsula

O shell em si é normalmente 0,08 a 0,12 mm de espessura . Essa parede fina é tudo o que existe entre o medicamento e o ambiente externo – e é por isso que o material usado para fabricá-lo é extremamente importante.

Cápsulas de gelatina: o padrão tradicional

Durante a maior parte do século 20, os invólucros das cápsulas foram feitos quase exclusivamente de gelatina – uma proteína derivada do colágeno em peles, ossos e tecido conjuntivo de animais, principalmente de fontes bovinas (vacas) ou suínas (porcos). A gelatina tornou-se o material dominante porque se dissolve rapidamente em água morna, forma uma vedação confiável e é barata para fabricar em grande escala.

Uma cápsula de gelatina padrão colocada no estômago normalmente começa a se dissolver dentro 3 a 5 minutos de contato com fluido gástrico. O processo completo de dissolução e liberação do medicamento geralmente é concluído em 15 a 30 minutos em condições normais. Essa dissolução rápida é uma característica da maioria dos medicamentos de liberação imediata – ela faz com que o medicamento chegue rapidamente à corrente sanguínea.

Não entanto, a gelatina tem limitações bem conhecidas:

• Origem animal – inadequado para vegetarianos, veganos e consumidores que seguem leis dietéticas halal ou kosher
• Sensibilidade à umidade — a gelatina pode tornar-se quebradiça em condições secas ou demasiado mole em condições húmidas, comprometendo a integridade da casca
• Reticulação — com o tempo ou sob exposição ao calor, as moléculas de gelatina podem se unir em um processo chamado reticulação, o que retarda significativamente a dissolução e pode causar falha na formulação
• Incompatibilidade com aldeídos – certos ingredientes de medicamentos desencadeiam reações de reticulação em cascas de gelatina

Essas desvantagens foram o que impulsionou o desenvolvimento de alternativas à base de plantas, principalmente as cápsulas de HPMC.

Cápsulas de HPMC : Como as cascas vegetais funcionam de maneira diferente

HPMC – hidroxipropilmetilcelulose – é um derivado de celulose feito de fibra vegetal. É a base da cápsula vegetal, também comercializada sob nomes comerciais como Vcaps (da Lonza) e Quali-V. Uma cápsula de HPMC funciona segundo o mesmo princípio básico de uma cápsula de gelatina: dissolve-se em fluido aquoso e libera seu conteúdo. Mas o mecanismo é quimicamente diferente, e essa diferença tem consequências práticas tanto para os fabricantes como para os consumidores.

HPMC não se dissolve da mesma forma que a gelatina. Em vez de derreter e quebrar rapidamente em um líquido quente, o HPMC passa por uma transição sol-gel – ele amolece, incha e se abre gradualmente à medida que o invólucro absorve a umidade. Isto significa que uma cápsula HPMC normalmente leva 20 a 30 minutos a mais para abrir totalmente do que uma cápsula de gelatina comparável em condições idênticas. Para a maioria das formulações de libertação imediata, esta diferença é clinicamente insignificante. Mas para formulações em que o pico rápido de concentração plasmática é importante – certos analgésicos, por exemplo – a diferença pode ser relevante.

Por que as cápsulas de HPMC são escolhidas em vez da gelatina

• Elegibilidade mais ampla do consumidor — adequado para vegetarianos, veganos e pessoas que cumprem requisitos dietéticos halal ou kosher
• Estabilidade de umidade superior — HPMC mantém a integridade estrutural em uma faixa de umidade mais ampla (10% a 75% de umidade relativa, versus a faixa ideal mais estreita da gelatina)
• Sem risco de reticulação — Os invólucros de HPMC não sofrem as reações de reticulação que afetam a gelatina quando combinados com aldeídos reativos ou sob exposição prolongada ao calor.
• Menor teor de umidade — As cápsulas de HPMC normalmente contêm apenas 2% a 6% de umidade , em comparação com 13% a 16% em cápsulas de gelatina padrão, tornando-as preferíveis para ingredientes de medicamentos higroscópicos (sensíveis à umidade)
• Barreira de oxigênio — A menor taxa de transmissão de umidade do HPMC oferece melhor proteção para compostos sensíveis à oxidação, como certas vitaminas e probióticos

Onde as cápsulas de HPMC são comumente usadas

A indústria de nutracêuticos e suplementos dietéticos mudou amplamente para formatos de cápsulas de HPMC nas últimas duas décadas. Produtos como alternativas ao óleo de peixe, misturas probióticas, extratos de ervas e suplementos antioxidantes frequentemente usam cascas de HPMC devido aos benefícios de estabilidade. Em aplicações farmacêuticas, as cápsulas de HPMC são preferidas para APIs (ingredientes farmacêuticos ativos) sensíveis à umidade, formulações direcionadas a populações de pacientes religiosos ou com dieta restrita e em sistemas de liberação modificada que exigem formação de gel previsível e consistente.

Como as cápsulas se dissolvem: o processo passo a passo dentro do seu corpo

A compreensão da sequência de dissolução deixa claro por que as decisões de design de cápsulas são tão importantes. Aqui está o que acontece a partir do momento em que você engole uma cápsula padrão de liberação imediata:

1. Cavidade oral — A cápsula passa rapidamente. A saliva começa a amolecer a superfície externa, mas, a menos que você segure a cápsula na boca por um longo período, a dissolução mínima ocorre aqui.
2. Esôfago — A cápsula desce em segundos. É por isso que é importante tomar as cápsulas com um copo cheio de água – as cápsulas secas podem aderir à parede do esôfago e dissolver-se, causando irritação local.
3. Estômago — O fluido gástrico (pH 1,5 a 3,5 em jejum) entra em contato com a concha. Para a gelatina, a dissolução começa quase imediatamente. Para HPMC, a casca começa a inchar e amolecer. O conteúdo da cápsula é liberado no ambiente gástrico, misturando-se com alimentos e enzimas digestivas, se presentes.
4. Intestino delgado — O conteúdo passa para o duodeno (intestino delgado superior), onde o pH sobe para cerca de 6,0 a 7,4. A maioria dos medicamentos e nutrientes são absorvidos aqui, através da parede intestinal, para a corrente sanguínea. É aqui que começa a maior parte da atividade farmacológica.
5. Corrente sanguínea — Uma vez absorvido, o ingrediente ativo atinge a circulação sistêmica e, eventualmente, o tecido ou órgão alvo.

O tempo total desde a deglutição até a ação do medicamento na corrente sanguínea varia amplamente – normalmente 30 minutos a 2 horas para formulações de liberação imediata, dependendo se o estômago está cheio ou vazio, das taxas individuais de esvaziamento gástrico e das características de absorção do próprio medicamento.

Mecanismos de liberação: imediato, atrasado e estendido

Nem todas as cápsulas foram concebidas para se dissolverem no estômago. A engenharia farmacêutica moderna produziu uma série de mecanismos de liberação que controlam exatamente quando e onde o medicamento é administrado. Este é um dos aspectos mais sofisticados da tecnologia de cápsulas.

Liberação Imediata (RI)

O formato de cápsula padrão. A casca se dissolve o mais rápido possível no estômago, liberando imediatamente a dose completa. Usado para antibióticos, analgésicos e a maioria dos medicamentos de venda livre, onde o início rápido é desejável. Nenhum revestimento especial é aplicado.

Liberação entérica (liberação retardada)

As cápsulas entéricas são revestidas com um polímero - comumente ftalato de acetato de celulose, copolímeros de ácido metacrílico (vendidos como Eudragit) ou succinato de acetato de HPMC - que é estável em pH baixo (ácido estomacal), mas se dissolve em pH mais alto (ambiente intestinal, normalmente acima de pH 5,5 a 6,0). Isso permite que a cápsula passe pelo estômago sem ser dissolvida e libere seu conteúdo no intestino delgado.

Este mecanismo é usado quando:

• A droga irrita a mucosa do estômago (aspirina, alguns AINEs)
• A droga é destruída pelo ácido estomacal (certas enzimas, alguns probióticos)
• O medicamento precisa atuar localmente no intestino (mesalazina para condições inflamatórias intestinais)

Os polímeros entéricos à base de HPMC são cada vez mais preferidos para revestimentos entéricos porque são derivados de plantas e evitam as preocupações com ftalatos associadas aos revestimentos mais antigos de acetato e ftalato de celulose.

Liberação Estendida (ER / Liberação Sustentada / Liberação Controlada)

As cápsulas de liberação prolongada são projetadas para liberar o medicamento gradualmente durante um período de horas – normalmente de 8 a 24 horas – em vez de de uma só vez. Isto mantém uma concentração mais estável do medicamento no sangue, reduzindo os picos e depressões associados a múltiplas doses diárias.

A liberação prolongada é alcançada através de vários mecanismos dentro da cápsula:

• Pelotas ou contas revestidas — A cápsula contém centenas de pequenas esferas, cada uma revestida individualmente com um polímero controlador de taxa. Diferentes populações de esferas podem ter diferentes espessuras de revestimento, libertando o fármaco em intervalos escalonados.
• Sistemas matriciais — O medicamento é incorporado em uma matriz polimérica que controla a rapidez com que o fluido pode penetrar e dissolver o medicamento.
• Sistemas osmóticos — A água entra através de uma membrana semipermeável, criando uma pressão osmótica que empurra o medicamento para fora através de um orifício perfurado a laser a uma taxa constante.

Os medicamentos comuns que usam cápsulas de liberação prolongada incluem metformina (diabetes), venlafaxina (depressão) e dextroanfetamina (TDAH). As abreviaturas ER, XR, XL, CR e SR nos rótulos dos medicamentos indicam liberação prolongada ou controlada, embora o mecanismo específico varie de acordo com o fabricante.

Liberação pulsátil

Formato mais especializado onde o medicamento é liberado em pulsos distintos em intervalos de tempo pré-determinados após a administração. Isto imita os ritmos circadianos do próprio corpo ou é usado quando um medicamento precisa agir em horários específicos – por exemplo, liberando o medicamento nas primeiras horas da manhã, quando o risco cardiovascular é maior, mesmo que a cápsula tenha sido tomada na hora de dormir. A liberação pulsátil é obtida combinando camadas com diferentes tempos de atraso de dissolução.

Cápsulas Duras vs. Cápsulas Cápsula gelatinosa: Duas Abordagens de Engenharia Diferentes

As cápsulas descritas até agora são cápsulas rígidas – recipientes rígidos de duas peças. Softgels (cápsulas de gelatina mole) têm um formato fundamentalmente diferente. Eles consistem em um invólucro flexível, selado e de peça única, feito de gelatina ou amido, produzido por meio de um processo de matriz rotativa que preenche e sela simultaneamente a cápsula. As cápsulas softgel são usadas quase exclusivamente para preenchimentos líquidos ou semissólidos – óleo de peixe, vitamina E, CoQ10 e muitos produtos farmacêuticos com enchimento líquido, como ciclosporina (Sandimmune) e digoxina (Lanoxicaps).

Principais diferenças entre cápsulas duras e softgels

As cápsulas softgel são particularmente eficazes para melhorar a biodisponibilidade de medicamentos ou nutrientes pouco solúveis em água. Ao dissolver o ingrediente ativo em uma matriz de óleo ou surfactante dentro da cápsula mole, a formulação ignora a etapa de dissolução que pode limitar a absorção de formas em pó. É por isso que os suplementos de vitamina D e vitamina K são frequentemente vendidos em formato de cápsula mole – as vitaminas lipossolúveis são significativamente melhor absorvidas quando fornecidas num transportador lipídico.

O papel dos excipientes dentro da cápsula

O ingrediente ativo raramente preenche uma cápsula sozinho. A maioria das formulações de cápsulas contém excipientes – ingredientes inativos que atendem a propósitos funcionais específicos. Entender o que essas substâncias fazem explica muito por que duas cápsulas contendo o mesmo ingrediente ativo podem se comportar de maneira diferente.

• Enchimentos (diluentes) — Aumente o volume da formulação para que a cápsula fique adequadamente preenchida. Exemplos comuns incluem celulose microcristalina, lactose e fosfato dicálcico. Uma cápsula que parece quase cheia pode conter apenas uma pequena quantidade do medicamento ativo, sendo o restante enchimento.
• Lubrificantes — Evitar que o pó grude nos equipamentos de fabricação durante o enchimento. O estearato de magnésio é o mais comumente usado, normalmente em concentrações de 0,25% a 1% por peso.
• Deslizantes — Melhorar o fluxo de pó durante a fabricação. O dióxido de silício coloidal é um exemplo comum.
• Desintegrantes — Ajude a massa em pó a quebrar-se rapidamente quando a cápsula se abre. Amidoglicolato de sódio e croscarmelose sódica são freqüentemente usados. Eles absorvem água e incham, rompendo fisicamente o tampão de pó.
• Agentes umectantes — Melhorar a penetração do fluido digestivo em massas em pó hidrofóbicas (repelentes à água). Às vezes, o lauril sulfato de sódio é incluído para essa finalidade.
• Estabilizadores e antioxidantes — Proteja os ativos sensíveis ao oxigênio dentro da cápsula. Ácido ascórbico ou tocoferóis podem ser incluídos para esta finalidade, particularmente em formulações de cápsulas de HPMC para nutracêuticos sensíveis.

A composição do excipiente pode afetar significativamente a rapidez com que um medicamento se dissolve e é absorvido. Um medicamento mal misturado com lubrificante excessivo pode dissolver-se mais lentamente do que o pretendido. Esta é uma das razões pelas quais as formulações genéricas de cápsulas, mesmo com o mesmo princípio ativo e dose, nem sempre são terapeuticamente idênticas ao produto de marca.

Fatores que afetam o funcionamento de uma cápsula na prática

Mesmo uma cápsula bem formulada pode ter um desempenho inferior se as condições sob as quais é tomada forem desfavoráveis. Vários fatores fisiológicos e comportamentais influenciam significativamente o desempenho da cápsula.

Jejum vs. Estado Fed

A presença de alimentos no estômago altera o pH gástrico, retarda o esvaziamento gástrico e introduz enzimas digestivas e sais biliares que podem aumentar ou reduzir a absorção do medicamento. Algumas drogas absorvem 40% a 75% melhor quando tomado com alimentos (vitaminas lipossolúveis, itraconazol); outros absorvem significativamente menos (certos antibióticos como a ampicilina). Os rótulos dos medicamentos e as instruções do médico sobre como tomar medicamentos com ou sem alimentos baseiam-se em dados de biodisponibilidade clínica e não devem ser ignorados.

Quantidade de água retirada

A recomendação padrão de tomar cápsulas com um copo cheio de água (aproximadamente 240 mL ou 8 onças) não é arbitrária. Água insuficiente pode fazer com que a cápsula se aloje no esôfago, dissolva-se prematuramente ou reduza a taxa de dissolução ao atingir o estômago. Estudos demonstraram que tomar cápsulas com apenas 50 mL de água aumenta significativamente o tempo de trânsito esofágico em comparação com tomá-las com 150 mL ou mais.

Variabilidade do pH gástrico

Os níveis de ácido estomacal variam substancialmente entre indivíduos e circunstâncias. Pessoas que tomam inibidores da bomba de prótons (IBP), como o omeprazol, apresentam pH gástrico significativamente elevado (geralmente 4 a 7 em vez de 1,5 a 3,5). Isto pode atrasar a dissolução da cápsula de gelatina e, mais criticamente, comprometer a função dos revestimentos entéricos concebidos para resistir à dissolução abaixo de pH 5,5. O resultado pode ser a liberação prematura do medicamento no estômago – anulando totalmente a finalidade do revestimento entérico.

Posição do corpo durante e após engolir

Tomar cápsulas deitado retarda drasticamente o trânsito esofágico e aumenta o risco de a cápsula se alojar no esôfago. A recomendação clínica é permanecer em pé por pelo menos 30 minutos após tomar medicação oral – especialmente cápsulas – para garantir um trânsito confiável até o estômago.

Idade e motilidade gastrointestinal

As taxas de esvaziamento gástrico diminuem com a idade. Em pacientes idosos, o tempo que uma cápsula passa no estômago antes de passar para o intestino delgado pode ser significativamente mais longo do que em adultos mais jovens. Isto pode atrasar o início da ação das formulações de liberação imediata e alterar o perfil farmacocinético das cápsulas de liberação prolongada. Os pacientes pediátricos apresentam desafios diferentes – o pH gástrico em recém-nascidos é inicialmente quase neutro e só acidifica durante as primeiras semanas de vida, o que afeta a forma como os invólucros das cápsulas se dissolvem e como os medicamentos são absorvidos nesta população.

Você pode abrir uma cápsula? Quando é e não é seguro

Uma dúvida comum é se o conteúdo da cápsula pode ser aberto e misturado com alimentos ou bebidas – para pessoas com dificuldade de engolir, por exemplo, ou para administrar medicamentos a crianças. A resposta depende inteiramente do mecanismo de liberação da cápsula.

• Cápsulas duras de liberação imediata — Muitas vezes pode ser aberto e o conteúdo misturado com uma pequena quantidade de alimento ou líquido. No entanto, a mistura com líquidos quentes pode degradar os medicamentos sensíveis ao calor, e os pós amargos dos medicamentos podem tornar a administração desagradável. Verifique com um farmacêutico antes de fazer isso.
• Cápsulas com revestimento entérico ou cápsulas contendo esferas com revestimento entérico — Nunca deve ser aberto e misturado com alimentos ácidos (compota de maçã, iogurte, suco de laranja), pois isso pode dissolver o revestimento entérico e permitir que o medicamento chegue ao estômago — exatamente o que o revestimento foi projetado para evitar. Se as próprias esferas tiverem revestimento entérico, misturá-las com um alimento neutro (água pura, purê não ácido) pode ser aceitável – mas isso requer orientação específica de um farmacêutico ou prescritor.
• Cápsulas de liberação prolongada — Abrir uma cápsula ER e tomar todas as esferas ou pó de uma vez fornece a dose completa imediatamente, em vez de 8 a 24 horas. Para medicamentos com janelas terapêuticas estreitas ou toxicidade dose-dependente significativa (sulfato de morfina ER, succinato de metoprolol), isso pode ser perigoso. Algumas cápsulas ER contendo esferas são projetadas especificamente para serem abertas e as esferas engolidas nos alimentos – as informações de prescrição dirão isso explicitamente.
• Cápsulas HPMC usadas como suplementos — Como a maioria dos produtos em cápsulas de HPMC no mercado de suplementos são de liberação imediata, geralmente podem ser abertos com segurança. No entanto, conteúdos sensíveis à humidade (certos probióticos, antioxidantes) podem degradar-se se expostos ao ar durante longos períodos.

A sigla SALADA é usado por farmacêuticos como uma referência rápida - "Engolir tudo conforme projetado" - para medicamentos que não devem ser abertos, esmagados ou mastigados. Qualquer cápsula rotulada como ER, XR, XL, CR ou SR deve ser considerada como pertencente a esta categoria, salvo confirmação em contrário.

Como a cor e a aparência da cápsula afetam a percepção e a conformidade

A cor da cápsula não é meramente estética. A investigação em psicologia farmacêutica tem demonstrado consistentemente que a cor de uma cápsula influencia as expectativas do paciente e, em alguns casos, a eficácia percebida e até medida do medicamento. Um estudo de 1970 realizado por Blackwell e colegas descobriu que os pacientes esperavam – e relataram – efeitos diferentes de cápsulas de placebo de cores diferentes. As cápsulas amarelas foram associadas a efeitos antidepressivos; vermelho e laranja com efeitos estimulantes; azul com sedação.

A cor também é um recurso crítico de segurança. Combinações de cores distintas ajudam os pacientes a identificar seus medicamentos, reduzindo o risco de erros de medicação – particularmente importante em idosos que podem administrar de 5 a 10 medicamentos simultaneamente. As diretrizes regulatórias em muitos países exigem que as formas farmacêuticas orais mantenham uma aparência consistente durante toda a vida útil aprovada do produto por esse motivo.

As cores das cápsulas são produzidas com corantes aprovados – óxidos de ferro para tons de vermelho, amarelo e preto; dióxido de titânio para branco; Corantes FD&C para azul e verde. Os invólucros das cápsulas HPMC aceitam corantes tão bem quanto a gelatina, tornando a flexibilidade da cor um problema na transição entre os materiais do invólucro.

Tecnologias emergentes de cápsulas que vale a pena conhecer

A tecnologia de cápsulas não é estática. Vários avanços estão remodelando a forma como as cápsulas funcionam e o que elas podem oferecer.

Cápsulas direcionadas ao microbioma

A administração colônica – liberação do medicamento especificamente no intestino grosso – é cada vez mais importante para tratamentos direcionados às condições do microbioma intestinal. Novos sistemas de cápsulas utilizam derivados de HPMC sensíveis ao pH que só se dissolvem acima de pH 7,0, o que corresponde aproximadamente às condições do intestino delgado distal e do cólon. Isso permite que probióticos, preparações para transplante de microbiota fecal e medicamentos de ação local cheguem ao cólon sem serem degradados a montante.

Cápsulas eletrônicas e "inteligentes"

A eletrônica ingerível – cápsulas contendo sensores, câmeras ou mecanismos de liberação de drogas acionados remotamente ou por sinais fisiológicos – representa a fronteira da tecnologia de cápsulas. O PillCam (dado Imaging) já é amplamente utilizado para visualização não invasiva do intestino delgado. Cápsulas experimentais com sensores de pH integrados e transmissores sem fio podem confirmar em tempo real que um medicamento foi engolido e chegou ao estômago – abordando diretamente o monitoramento da adesão em ensaios clínicos e no gerenciamento de doenças.

Sistemas Bioadesivos e Mucoadesivos

Algumas formulações de cápsulas são projetadas para aderir ao revestimento da membrana mucosa do trato gastrointestinal, prolongando o tempo de contato entre o medicamento e a superfície de absorção. Polímeros mucoadesivos como carbômero, quitosana e certos graus de HPMC podem aumentar o tempo de permanência em locais específicos em várias horas, melhorando a absorção de medicamentos com uma janela de absorção estreita.

Cápsulas personalizadas impressas em 3D

A impressão 3D está começando a entrar na fabricação farmacêutica, permitindo formas farmacêuticas semelhantes a cápsulas com geometrias, taxas de liberação e combinações de doses adaptadas com precisão. O primeiro medicamento impresso em 3D aprovado pela FDA (Spritam, para epilepsia) foi um comprimido, mas cápsulas equivalentes impressas em 3D com vários compartimentos de medicamentos e perfis de liberação personalizados estão em desenvolvimento ativo. Esta tecnologia é particularmente promissora para pacientes pediátricos e geriátricos que necessitam de dosagem individualizada, difícil de conseguir com produtos produzidos em massa.