O que é hidroxipropilmetilcelulose e guia de cápsulas HPMC

O que é hidroxipropilmetilcelulose – uma resposta direta

A hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um polímero semissintético derivado da celulose natural por meio de uma série de etapas de modificação química. O resultado é um pó branco a esbranquiçado e inodoro que se dissolve facilmente em água fria para formar um gel transparente e viscoso. Ao contrário de muitos polímeros sintéticos, o HPMC é não iônico, o que significa que não carrega carga elétrica em solução – uma propriedade que o torna excepcionalmente estável em uma ampla faixa de pH de 3 a 11 e compatível com a maioria dos compostos iônicos encontrados em formulações farmacêuticas.

Em termos práticos, o HPMC funciona simultaneamente como espessante, aglutinante, formador de filme e agente de liberação controlada. Sua versatilidade é a razão pela qual aparece em uma ampla gama de indústrias: desde revestimentos de comprimidos e Cápsulas de HPMC em produtos farmacêuticos, em adesivos para azulejos na construção, em gotas oftálmicas em dispositivos médicos. O mercado global de HPMC foi avaliado em aproximadamente 1,2 mil milhões de dólares em 2023 e está projetado para superar 1,8 mil milhões de dólares até 2030 , refletindo o quão fundamental este material se tornou.

Este artigo aborda a química por trás da HPMC, como ela é fabricada, suas propriedades funcionais e onde ela agrega mais valor – com atenção especial ao seu papel na fabricação de cápsulas vegetarianas.

Excipiente Farmacêutico
Cápsula Vegetariana
Liberação controlada
Aditivo de Construção
Produto comestível E464

A química por trás do HPMC: graus de substituição que mudam tudo

A própria celulose é um polissacarídeo linear composto de unidades de glicose ligadas por ligações beta-1,4-glicosídicas. Sua forma bruta é insolúvel em água devido à densa rede de ligações de hidrogênio entre as cadeias poliméricas. Para tornar a celulose solúvel em água e funcionalmente útil, os químicos introduzem dois tipos de grupos substituintes:

Grupos metoxi (–OCH3) — derivado de cloreto de metila; estes rompem as ligações de hidrogênio entre cadeias e são expressos como o "M" em HPMC.
Grupos hidroxipropóxi (–OCH2CHOHCH3) — derivado de óxido de propileno; estes aumentam a hidrofilicidade e são expressos como "HP" em HPMC.

A proporção e a quantidade desses substituintes são descritas por dois parâmetros: o grau de substituição de metila (DS) e a substituição molar de hidroxipropil (MS). Graus farmacopeicos como USP, JP e EP classificam o HPMC em quatro tipos com base na proporção do conteúdo de metoxi e hidroxipropoxi:

Tabela 1: Tipos de Farmacopeia HPMC e suas faixas de substituição
Tipo	Metoxi% (p/p)	Hidroxipropóxi % (p/p)	Uso Comum
1828	16,5 – 20,0	23,0 – 32,0	Soluções oftálmicas
2208	19h00 – 24h00	4,0 – 12,0	Matrizes de liberação estendida
2906	27,0 – 30,0	4,0 – 7,5	Revestimentos de filme
2910	28,0 – 30,0	7,0 – 12,0	Invólucros de cápsula HPMC

A viscosidade é a outra variável crítica. Uma solução aquosa de HPMC a 2% pode variar de 3 mPa·s a 100.000 mPa·s, dependendo do peso molecular do polímero. Graus de baixa viscosidade (3–15 mPa·s) são escolhidos para aplicações de revestimento de filme onde é necessária uma camada fina e uniforme. Graus de alta viscosidade (4.000–100.000 mPa·s) são usados em matrizes de comprimidos de liberação controlada, onde a formação lenta de gel é o mecanismo que governa a taxa de liberação do medicamento.

Uma característica quimicamente importante é o comportamento de gelificação térmica do HPMC. Ao contrário da maioria dos polímeros que gelificam no resfriamento, as soluções de HPMC formam um gel quando aquecidas acima de aproximadamente 60-80°C e retornam à forma líquida no resfriamento. Esta gelificação térmica reversa é explorada no processamento de alimentos e farmacêuticos para criar estruturas que aquecem e se dissolvem novamente à temperatura corporal.

Como a hidroxipropilmetilcelulose é fabricada

A produção comercial de HPMC segue um processo de reação heterogênea bem estabelecido. A celulose bruta – normalmente derivada de polpa de madeira ou línteres de algodão refinado com pureza acima de 96% de alfa-celulose – é o material de partida. A sequência de fabricação envolve cinco etapas principais:

01 Alcalinização: A celulose purificada é mergulhada em uma solução concentrada de hidróxido de sódio (18–50%) por 30–60 minutos. Isso aumenta a estrutura da celulose e converte grupos hidroxila em íons alcóxido (–ONa), tornando-os reativos aos agentes eterificantes.
02 Eterificação: Cloreto de metila (CH3Cl) e óxido de propileno (PO) são introduzidos simultaneamente sob pressão em um reator. As temperaturas normalmente variam de 50°C a 80°C. Os dois reagentes competem pelos locais alcóxidos ativados, e a proporção desses reagentes determina os valores finais de DS e MS do produto.
03 Purificação: O produto bruto contém NaCl residual, glicolato de sódio e reagentes em excesso. A lavagem com água quente (80–95°C) dissolve esses subprodutos, enquanto o HPMC permanece insolúvel em temperaturas elevadas devido à sua propriedade de gelificação térmica — um uso inteligente do próprio comportamento que define o material acabado.
04 Secagem e moagem: O bolo de HPMC lavado é seco em secadores por pulverização ou flash até um teor de umidade inferior a 5% e depois moído até o tamanho de partícula necessário. Os graus farmacêuticos normalmente exigem 98% de passagem por uma tela de malha 100.
05 Mistura e testes de qualidade: Os lotes são misturados para garantir uniformidade de viscosidade e substituição e, em seguida, testados de acordo com as especificações da farmacopeia, incluindo perda por secagem, resíduo por ignição, metais pesados e viscosidade.

Os rendimentos de produção são altamente dependentes da proporção de reagentes utilizados e do tempo de reação. Instalações industriais que produzem HPMC de grau farmacêutico normalmente operam em escalas de reatores de 5.000 a 20.000 litros, com tempos de ciclo de lote de 8 a 12 horas. A natureza intensiva de energia do processo significa que a qualidade da fabricação e a consistência do processo estão intimamente ligadas à qualidade do equipamento e aos sistemas de controle do processo.

Cápsula HPMC: Por que a hidroxipropilmetilcelulose substituiu a gelatina na fabricação de cápsulas

A cápsula HPMC – também chamada de cápsula vegetariana ou cápsula vegetal – representa a aplicação farmacêutica mais proeminente para este polímero. A gelatina, derivada de colágeno animal (principalmente ossos e couros bovinos e suínos), foi o material escolhido para cápsulas duras por mais de um século. As cápsulas de HPMC começaram a substituir a gelatina na década de 1990, à medida que as limitações da gelatina se tornaram comercialmente significativas.

Principais diferenças funcionais entre cápsula HPMC e cápsula de gelatina

As diferenças entre uma cápsula de HPMC e uma cápsula de gelatina padrão vão muito além da origem material:

~ Sensibilidade à umidade
Os invólucros das cápsulas de gelatina requerem 13–15% de umidade para permanecerem flexíveis. Os invólucros das cápsulas HPMC funcionam de forma estável com teor de umidade tão baixo quanto 3–7%, muito superior para enchimentos sensíveis à umidade e armazenamento em clima seco.
~ Resistência de reticulação
A gelatina reage com vestígios de aldeídos em excipientes como polietilenoglicóis para formar filmes de película, retardando a dissolução. O HPMC não sofre essa reação, tornando as cápsulas de HPMC uma solução direta para falhas de reticulação.
~ Aceitabilidade dietética
Uma cápsula HPMC é 100% derivada de plantas, aceitável para vegetarianos, veganos, consumidores halal e consumidores kosher, sem exigir certificação separada para o próprio invólucro.
~ Perfil de dissolução
Em meios de dissolução padrão (pH 6,8, 37°C), uma cápsula de HPMC normalmente se desintegra dentro de 15 a 30 minutos — comparável à gelatina, mas sem sua sensibilidade dependente da temperatura abaixo de 37°C.

Como os invólucros das cápsulas HPMC são feitos

Fabricar um invólucro de cápsula HPMC é tecnicamente mais exigente do que produzir um invólucro de gelatina. A gelatina forma um gel durante o resfriamento, o que permite um processo simples de imersão e resfriamento. Géis HPMC sob aquecimento, portanto a linha de fabricação deve ser projetada de forma diferente. Duas principais tecnologias de produção são utilizadas na indústria:

Processo de gelificação térmica: Pinos de aço pré-aquecidos a 60–70°C são mergulhados em uma solução fria de HPMC (10–20°C). À medida que os pinos entram em contato com a solução fria, o HPMC gelifica na superfície quente do pino, formando uma concha. Este é o processo desenvolvido para a linha de produtos Vcaps.
Processo assistido por agente gelificante: Carrageninas ou outros hidrocolóides são adicionados à solução de HPMC para permitir processos de imersão em pinos análogos aos da gelatina, permitindo que os fabricantes com equipamentos de gelatina existentes convertam para a produção de cápsulas de HPMC com menos modificações de capital.

Após a imersão, as cascas são secas, retiradas dos alfinetes, cortadas no comprimento certo e unidas em unidades completas de tampa e corpo. Os invólucros de cápsula HPMC tamanho 0 podem conter 0,5–0,7 mL de material de enchimento, suficiente para a maioria das doses farmacêuticas e nutracêuticas padrão.

Aplicações de cápsulas HPMC em todos os setores

Medicamentos farmacêuticos: APIs higroscópicos, aldeídicos ou destinados aos mercados muçulmanos ou judeus são rotineiramente formulados em cápsulas de HPMC. Os medicamentos propensos à reticulação da gelatina são reformulados em cápsulas de HPMC.
Nutracêuticos e suplementos dietéticos: Os produtos comercializados como totalmente naturais, à base de plantas ou veganos requerem uma cápsula que não seja de origem animal. Em 2022, as cápsulas à base de plantas representaram um número estimado 35–40% das vendas globais de cápsulas por volume unitário.
Probióticos: O baixo equilíbrio de umidade do invólucro de uma cápsula de HPMC (3–5%) em comparação com a gelatina (13–15%) fornece uma barreira protetora superior, prolongando a vida útil de forma mensurável para bactérias vivas.
Cápsulas cheias de líquido: As cápsulas de HPMC podem ser unidas (hermeticamente seladas) para encapsular preenchimentos líquidos ou semissólidos – fundamental para sistemas autoemulsificantes de distribuição de medicamentos e formulações à base de lipídios.

Principais propriedades funcionais da hidroxipropilmetilcelulose em todas as aplicações

Compreender o que a hidroxipropilmetilcelulose faz em qualquer sistema requer uma análise detalhada de seus principais comportamentos físicos e químicos. Essas propriedades determinam qual classe é selecionada e como as formulações são projetadas em torno do material.

Reologia e Controle de Viscosidade

As soluções HPMC são pseudoplásticas (diluição por cisalhamento): a viscosidade diminui à medida que a taxa de cisalhamento aumenta. Isto é ideal para aplicações de revestimento por pulverização onde a solução deve ser bombeada sob pressão através de um bico (alto cisalhamento, baixa viscosidade), mas deve aderir e formar uma espessura de filme uma vez depositada na superfície do comprimido (baixo cisalhamento, alta viscosidade restaurada). As classes comerciais padrão incluem:

HPMC E3 — 2,4–3,6 mPa·s — revestimentos de película fina, colírios
HPMC E5 — 4,0–6,0 mPa·s — revestimentos de filme que exigem um pouco mais de espessura
HPMC E15 — 12–18 mPa·s — revestimentos de barreira e aglutinantes para comprimidos
HPMC K4M — 3.000–5.600 mPa·s — comprimidos de matriz de liberação controlada
HPMC K100M — 75.000–140.000 mPa·s — matrizes de liberação de medicamentos altamente retardantes

30–70MPa Resistência à tração do filme HPMC
60–90°C Temperatura de gelificação térmica (LCST)
42–50mN/m Tensão superficial (solução a 1%)
3–11 Faixa de pH estável

Capacidade de formação de filme

Quando uma solução aquosa de HPMC é aplicada a um substrato e seca, ela forma uma película contínua, flexível e transparente. A resistência mecânica deste filme depende do peso molecular do polímero e do teor de plastificante. No revestimento de comprimidos farmacêuticos, plastificantes como polietilenoglicol 400 ou propilenoglicol são usados em 5–20% do peso do polímero para evitar rachaduras no filme durante a compressão ou armazenamento. Os filmes de HPMC exibem valores de resistência à tração de 30–70 MPa dependendo do grau e do nível de plastificante — comparável aos filmes de gelatina, mas com estabilidade superior à umidade.

Gelificação térmica e resistência do gel

A temperatura crítica mais baixa da solução (LCST) de HPMC em água está normalmente na faixa de 60-90°C, variando com o grau de substituição e concentração. Acima desta temperatura, a desidratação do polímero conduz à agregação hidrofóbica e à formação de gel. O gel é termicamente reversível – ele se reliquefaz quando resfriado. A resistência do gel a 80°C para uma solução a 2% é normalmente 10–50 Pa . Este comportamento é explorado especificamente em aplicações alimentícias, como revestimentos fritos (o gel se forma durante a fritura e reduz a absorção de óleo em até 40% em comparação com o produto não revestido) e na formação de cápsulas de HPMC, conforme descrito acima.

Atividade de Superfície e Comportamento Interfacial

HPMC é levemente anfifílico devido aos grupos metil hidrofóbicos distribuídos ao longo da estrutura da celulose hidrofílica. Isso lhe confere propriedades suaves semelhantes às do surfactante. A tensão superficial de uma solução aquosa de HPMC a 1% é aproximadamente 42–50mN/m , em comparação com 72 mN/m para água pura. Esta atividade superficial auxilia no revestimento do filme do comprimido, promovendo umedecimento da superfície do comprimido, e em formulações de suspensão, estabilizando as partículas dispersas contra a agregação, sem a aspereza dos surfactantes convencionais.

Hidroxipropilmetilcelulose em formulação de comprimidos farmacêuticos

Além da cápsula de HPMC, este polímero desempenha vários papéis funcionais distintos dentro e ao redor de formas farmacêuticas sólidas. Compreender essas funções é essencial para formuladores que trabalham na administração oral de medicamentos.

Como aglutinante em granulação úmida

HPMC é usado como aglutinante de granulação em concentrações de 2–10% no líquido de granulação. Sua vantagem sobre os aglutinantes tradicionais como o PVP (polivinilpirrolidona) reside na sua menor higroscopicidade – os grânulos produzidos com HPMC como aglutinante absorvem menos umidade atmosférica durante o armazenamento, o que é importante para ingredientes ativos sensíveis à umidade. Os graus típicos de HPMC usados para granulação são E5 e E15 devido à sua viscosidade moderada que permite a distribuição controlada do líquido durante a mistura.

Como formador de matriz para liberação controlada

O uso farmacêutico mais sofisticado do HPMC é como excipiente primário em comprimidos de matriz hidrofílica. Quando um comprimido de matriz de HPMC entra em contato com a água, o polímero na superfície hidrata e incha rapidamente, formando uma camada de gel. As moléculas do medicamento devem difundir-se através desta camada de gel para serem liberadas – e a espessura e a densidade da camada de gel são a barreira que controla a taxa. A taxa de liberação pode ser ajustada por:

Selecionando o grau HPMC: K100M produz liberação mais lenta que K15M com carga equivalente
Ajustando a carga de HPMC: com 20% de HPMC no comprimido, a liberação do medicamento em 12 horas é típica; a 40%, perfis de liberação de 24 horas são alcançáveis
Compressão com dureza apropriada: a dureza do comprimido acima de 8 kP garante a integridade da camada de gel

Os sistemas de matriz baseados em HPMC são a tecnologia de referência para administração oral de medicamentos uma vez ao dia. Produtos como formulações de metformina XR, diltiazem CD e nifedipina usam HPMC como matriz primária ou material de revestimento. O mecanismo é bem compreendido, as submissões regulatórias com matrizes HPMC são aceitas globalmente e a expansão da produção laboratorial para a produção comercial é previsível — três qualidades que tornam o HPMC a escolha padrão para equipes de desenvolvimento de liberação controlada.

Como revestimento de filme para comprimidos de liberação imediata

Os revestimentos de filme de liberação imediata servem a propósitos protetores, estéticos e funcionais. Os sistemas de revestimento baseados em HPMC — combinados com plastificantes, pigmentos e agentes antiaderência como o talco — representam o sistema de revestimento mais amplamente utilizado na fabricação de dosagens orais sólidas. Uma fórmula de revestimento padrão pode conter 60–70% de HPMC (grau E5 ou E6), 15–20% de PEG 400, 10–15% de dióxido de titânio e vestígios de corante. Aplicado com ganho de peso de 1–3% no núcleo de um comprimido, um revestimento de filme HPMC fornece:

Proteção contra umidade: taxa de transmissão de vapor reduzida por 40–70% comparado ao núcleo não revestido
Proteção contra luz: revestimentos contendo dióxido de titânio bloqueiam comprimentos de onda UV abaixo de 380 nm
Mascaramento do sabor: a espessura do filme de 50 a 100 micrômetros reduz significativamente a percepção do API amargo
Brilho e aparência da superfície para aceitação do paciente

Hidroxipropilmetilcelulose além dos produtos farmacêuticos: construção, alimentos e cuidados pessoais

Embora as aplicações farmacêuticas e de cápsulas de HPMC recebam a maior atenção técnica, as indústrias de construção e de alimentos consomem coletivamente um volume maior de HPMC do que os produtos farmacêuticos em termos de tonelagem.

Adesivos para construção e azulejos

Em adesivos, rejuntes e rebocos para azulejos à base de cimento, o HPMC atua como agente de retenção de água e modificador de trabalhabilidade. Um adesivo para azulejos sem HPMC seca muito rapidamente – o cimento na interface cura antes que ocorra uma adesão adequada e a resistência de adesão cai até 50%. Adicionando HPMC em 0,2–0,5% do peso seco total retém a água da mistura no leito de argamassa, garantindo a hidratação completa do cimento e melhorando drasticamente o tempo aberto (janela durante a qual os ladrilhos podem ser ajustados após a aplicação). O efeito espessante do HPMC também confere ao adesivo propriedades anti-derramamento – os ladrilhos aplicados em superfícies verticais não deslizam antes do adesivo endurecer.

Aplicações na Indústria Alimentar

HPMC é aprovado como aditivo alimentar E464 na União Europeia e é geralmente reconhecido como seguro (GRAS) nos Estados Unidos. Em aplicações alimentícias, funciona como emulsificante, espessante e substituto de gordura. Três aplicações se destacam:

Barreira de óleo em alimentos fritos: Aplicado como revestimento em produtos de batata ou carne antes da fritura, o HPMC gelifica nas temperaturas de fritura e cria uma barreira física contra a penetração de óleo. Estudos demonstraram redução de óleo de 35–45% em frango frito revestido com HPMC em comparação com controles não revestidos.
Panificação sem glúten: Em pães feitos sem farinha de trigo, o HPMC em 1–3% do peso da farinha proporciona retenção de gases durante a fermentação e estrutura da crosta durante o cozimento, permitindo textura aceitável em farinha de arroz ou pães à base de tapioca.
Géis e pastas de baixa caloria: A capacidade do HPMC de formar géis firmes em baixas concentrações o torna útil em pastas para barrar com baixo teor de gordura e géis para sobremesas, onde a densidade calórica deve ser minimizada enquanto a textura é preservada.

Cuidados Pessoais e Cosméticos

Em formulações de cuidados pessoais, o HPMC funciona como espessante, formador de filme e estabilizador. Shampoos, condicionadores e géis capilares usam HPMC em 0,5–2% para atingir a viscosidade e textura desejadas. Os colírios usam HPMC de grau farmacêutico a 0,3–1% como agente lubrificante e que aumenta a viscosidade – estendendo o tempo de contato do ativo com a superfície ocular. Produtos de lágrimas artificiais baseados em HPMC têm sido usados desde a década de 1970 e continuam entre os tratamentos para olho seco mais amplamente recomendados em todo o mundo.

Selecionando a classe correta de HPMC: o que compradores e formuladores precisam saber

O mercado comercial de HPMC oferece dezenas de classes diferenciadas por viscosidade, tipo de substituição e tamanho de partícula. Navegar nesse cenário exige clareza sobre o principal requisito de desempenho do aplicativo.

Tabela 2: Guia de seleção de classe HPMC por aplicação
Aplicação	Nota recomendada	Faixa de viscosidade (2% sol)	Parâmetro chave
Invólucro da cápsula HPMC	Série E, Tipo 2910	50–200 mPa·s	Baixa umidade, flexibilidade do filme
Revestimento de filme para comprimidos	E5/E6	4–8 mPa·s	Clareza do filme, adesão
Matriz de liberação controlada	K4M/K15M/K100M	3.000–140.000 mPa·s	Força do gel, taxa de erosão
Gotas oftálmicas	Tipo 1828	3–15 mPa·s	Esterilidade, livre de partículas
Adesivo / argamassa para azulejos	Grau de construção	40.000–80.000 mPa·s	Retenção de água, tempo aberto
Revestimento/espessante de alimentos	Produto comestível E464	50–4.000 mPa·s	Gelificação térmica, segurança

Ao adquirir HPMC para produção de cápsulas de HPMC ou uso farmacêutico especificamente, os compradores devem verificar o seguinte na documentação do fornecedor: conformidade com monografias USP/NF, JP ou EP; certificado de valores de análise de viscosidade, perda por secagem, resíduo por ignição e metais pesados; ausência de óxido de etileno detectável; e distribuição do tamanho das partículas relevante para o equipamento de processamento em uso.

Para aplicações de construção, o foco muda para o valor de retenção de água, arrasto de ar e consistência de viscosidade entre lotes de produção. O HPMC de grau de construção não é obrigado a atender aos padrões de pureza da farmacopeia e tem um preço adequado – normalmente 30–50% menor por quilograma do que material de grau farmacêutico de viscosidade equivalente.

Armazenamento, estabilidade e manuseio de hidroxipropilmetilcelulose

O pó de HPMC é quimicamente estável sob condições normais de armazenamento. O pó seco armazenado em recipientes selados a temperaturas inferiores a 30°C e humidade relativa inferior a 65% mantém as suas especificações durante um mínimo de 3 anos na maioria das reivindicações de prazo de validade declaradas pelo fabricante. As principais vias de degradação são:

Hidrólise: Em pH extremos (abaixo de 2 ou acima de 12) e temperaturas elevadas, as ligações éter podem hidrolisar, reduzindo progressivamente o peso molecular e a viscosidade. Em condições normais de armazenamento, isto é insignificante.
Oxidação: A exposição prolongada ao ar pode causar ligeira descoloração (amarelecimento) em temperaturas elevadas. Esta é uma questão estética que não afeta o desempenho funcional na maioria das aplicações, mas pode ser relevante para aplicações de revestimento de filme transparente onde a cor é visível.
Contaminação microbiana: As soluções aquosas de HPMC apoiam o crescimento microbiano. As soluções devem ser preparadas frescas e utilizadas dentro de 48 horas, ou preservadas com agentes antimicrobianos aceitáveis em concentrações validadas para a aplicação específica.

Dissolver corretamente o pó de HPMC é um ponto prático que causa dificuldade em ambientes de produção. Como o HPMC hidrata a frio, mas se dispersa melhor em água quente, a técnica padrão é dispersar o pó em água quente (80–90°C), onde ele não se dissolve, mas umedece completamente, e então resfriar a dispersão abaixo de 40°C para induzir a dissolução. A adição direta à água fria resulta na formação de grumos à medida que as partículas externas se hidratam e formam uma película de gel antes que as partículas internas sejam umedecidas. Esta é uma fonte comum de variabilidade de viscosidade na fabricação – uma solução de HPMC adequadamente preparada com concentração e grau corretos produz resultados altamente consistentes.

Temperatura de armazenamento Abaixo de 30°C
Umidade máxima Abaixo de 65% UR
Uso da solução dentro 48 horas
Prazo de validade (selado) Min. 3 anos

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