Como funcionam as cápsulas de liberação prolongada? Um guia completo

Como funcionam as cápsulas de liberação prolongada: a resposta direta

As cápsulas de liberação prolongada funcionam usando revestimentos, matrizes ou sistemas de membrana especializados dentro de um cápsula de gelatina invólucro para diminuir a taxa de liberação do medicamento ativo no coupo. Em vez de se dissolver de uma só vez, como um comprimido de liberação imediata, o medicamento é liberado gradualmente durante um período que varia normalmente de 8 a 24 horas. Este mecanismo de administração controlada mantém as concentrações terapêuticas do medicamento na corrente sanguínea por períodos mais longos, reduz a frequência da dosagem e minimiza os picos e depressões nos níveis plasmáticos do medicamento que muitas vezes causam efeitos colaterais.

A casca externa é quase sempre feita de gelatina – ou cápsulas de gelatina dura ou variantes de cápsulas de gelatina mole – que se dissolvem rapidamente após a ingestão, expondo o sistema interno de liberação modificada aos fluidos gastrointestinais. A verdadeira tecnologia vive dentro, não na própria casca.

O papel da cápsula de gelatina

O cápsula de gelatina é o primeiro componente que o corpo encontra. A gelatina, derivada principalmente de colágeno animal (fontes bovina ou suína), forma uma casca fina, flexível e solúvel em água que se desintegra poucos minutos após chegar ao estômago. Nas cápsulas de gelatina dura usadas para formulações de liberação prolongada, a cápsula de duas peças (um corpo e uma tampa) envolve pellets, minicomprimidos, grânulos ou um tampão de matriz – todos projetados para liberar lentamente a carga útil do medicamento.

Ao contrário das formulações de libertação imediata, onde o próprio fármaco pode ser comprimido num comprimido exposto directamente ao ácido gástrico, o invólucro da cápsula de gelatina em sistemas de libertação prolongada serve como um veículo de transporte protector. Uma vez dissolvido – normalmente dentro de 5 a 15 minutos – as unidades internas de liberação modificada são liberadas e iniciam sua função de liberação controlada.

Alternativas vegetarianas, como cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) são cada vez mais usados no lugar de cápsulas de gelatina de origem animal, especialmente para mercados consumidores que exigem produtos à base de plantas ou compatíveis com halal/kosher. As cápsulas alternativas à gelatina HPMC se comportam de maneira semelhante em termos de velocidade de dissolução e demonstraram em comparações clínicas produzir perfis de liberação de medicamento equivalentes na maioria das formulações.

Cápsulas de gelatina dura vs. mole em formulações de liberação prolongada

A maioria dos produtos de cápsulas de liberação prolongada usam cápsulas de gelatina dura porque podem conter sistemas de partículas sólidas, como pellets revestidos. Cápsulas de gelatina mole (cápsulas moles) são mais comumente usadas para preenchimentos líquidos ou semissólidos e são menos frequentemente usadas em designs tradicionais de liberação prolongada, embora novas tecnologias de matriz semissólida estejam mudando isso. A distinção é importante porque a tecnologia de preenchimento interno determina o mecanismo de liberação.

Mecanismos Básicos que Controlam a Liberação de Medicamentos

Ore is no single method for achieving extended release. Pharmaceutical scientists use several distinct mechanisms depending on the drug's chemistry, solubility, half-life, and target release duration. Understanding each mechanism helps clarify why some capsules can sustain drug levels for 12 hours while others stretch to 24 hours.

Difusão Controlada por Membrana

Nesta abordagem, pellets ou grânulos carregados com medicamento dentro da cápsula de gelatina são revestidos com uma membrana polimérica semipermeável. Os polímeros comuns incluem etilcelulose, Eudragit RS e Eudragit RL. Uma vez dissolvida a cápsula de gelatina, o fluido gastrointestinal penetra através da membrana, dissolve o fármaco e a solução do fármaco se difunde para fora através da membrana a uma taxa controlada pela espessura e permeabilidade da membrana.

A espessura da membrana é um determinante primário da taxa de liberação. Uma camada mais espessa de etilcelulose produz uma liberação mais lenta; uma camada mais fina produz uma liberação mais rápida. Os formuladores podem misturar classes de polímeros de dissolução rápida (Eudragit RL) e de dissolução lenta (Eudragit RS) em proporções específicas para ajustar o perfil de liberação. Por exemplo, uma proporção RS:RL de 70:30 pode produzir uma liberação de 12 horas, enquanto uma proporção de 50:50 pode produzir uma liberação de 8 horas para o mesmo medicamento.

Liberação sustentada baseada em matriz

Os sistemas matriciais incorporam o medicamento em uma rede polimérica ou lipídica. A droga deve difundir-se através do próprio material da matriz e não através de uma membrana superficial. Os sistemas de matriz hidrofílica usam polímeros intumescentes como a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) – quando a cápsula de gelatina se dissolve e a matriz entra em contato com o fluido gastrointestinal, o HPMC incha para formar uma camada de gel. As moléculas da droga devem difundir-se através deste gel, o que retarda significativamente a liberação.

Os sistemas de matriz hidrofóbica usam ceras inertes (cera de carnaúba, cera de abelha) ou polímeros (etilcelulose) que não incham, mas criam um caminho de difusão tortuoso. Estes sistemas são particularmente úteis para medicamentos solúveis em água que, de outra forma, seriam libertados demasiado rapidamente.

Tecnologia de bomba osmótica

Os sistemas osmóticos usam a pressão osmótica como força motriz para a liberação do medicamento. O sistema mais conhecido é o sistema OROS (Oral Osmotic) desenvolvido pela ALZA Corporation, agora usado em medicamentos como Concerta (metilfenidato) e Procardia XL (nifedipina). Dentro do invólucro da cápsula de gelatina ou revestimento do comprimido há uma membrana semipermeável com um pequeno orifício perfurado a laser. A água entra através da membrana impulsionada pela pressão osmótica, que empurra a solução do medicamento para fora através do orifício a uma taxa de ordem quase zero – o que significa que uma quantidade quase constante de medicamento é administrada por unidade de tempo, independentemente das condições gastrointestinais.

Os sistemas osmóticos são excepcionalmente resistentes aos efeitos dos alimentos e às alterações de pH , tornando-os uma das tecnologias de liberação prolongada mais confiáveis em uso clínico. As taxas de liberação de medicamentos a partir de sistemas de cápsulas osmóticas normalmente variam em menos de 10% nas condições de pH gástrico e intestinal.

Complexos de resina de troca iônica

Algumas cápsulas de liberação prolongada contêm complexos fármaco-resina onde o fármaco está ligado a uma resina de troca iônica. À medida que o complexo percorre o trato gastrointestinal, os íons naturalmente presentes nos fluidos digestivos (sódio, cloreto) deslocam o fármaco da resina, liberando-o gradativamente. Este mecanismo é especialmente útil para formulações líquidas de medicamentos de libertação prolongada, tais como certos produtos supressores da tosse e anti-histamínicos.

Sistemas multiparticulados dentro da cápsula de gelatina

Muitas cápsulas modernas de liberação prolongada usam um abordagem multiparticulada — a cápsula de gelatina contém centenas ou milhares de pequenos grânulos revestidos (também chamados de esferas ou esferóides), cada um com entre 0,5 e 2 mm de diâmetro. Esta abordagem tem várias vantagens significativas sobre sistemas de unidade única, como comprimidos matriciais.

• As multipartículas distribuem-se por todo o trato gastrointestinal de maneira mais uniforme, reduzindo a concentração local do medicamento e o risco de irritação da mucosa.
• Se o revestimento de um pellet for danificado, apenas uma pequena fração da dose total será afetada – não há descarga catastrófica de dose como poderia ocorrer com um sistema de unidade única danificado.
• Os formuladores podem misturar populações de pellets com diferentes taxas de liberação (por exemplo, 20% de pellets de liberação imediata e 80% de pellets de liberação prolongada) em uma única cápsula de gelatina para projetar perfis precisos de concentração plasmática.
• O esvaziamento gástrico dos pellets é menos variável do que nos grandes sistemas de unidade única, levando a uma farmacocinética mais consistente entre os pacientes.

Drogas como diltiazem (Cardizem CD), omeprazol (Prilosec) e dextroanfetamina (Adderall XR) dependem de sistemas multiparticulados envoltos em cápsulas de gelatina dura. Adderall XR, por exemplo, usa uma mistura 50:50 de esferas de liberação imediata e de liberação retardada em uma única cápsula de gelatina dura para fornecer um perfil de liberação bifásica que imita a dosagem duas vezes ao dia.

Liberação entérica e dependente de pH em sistemas de cápsulas

Nem todas as cápsulas de liberação retardada ou prolongada liberam o medicamento em todo o trato gastrointestinal. Os sistemas com revestimento entérico utilizam polímeros que permanecem intactos no ambiente ácido do estômago (pH 1–3), mas se dissolvem rapidamente quando atingem o pH mais elevado do intestino delgado (pH 5,5–7,4). Os polímeros entéricos comuns incluem acetato ftalato de celulose (CAP), acetato ftalato de polivinila (PVAP) e copolímeros de ácido metacrílico (graus Eudragit L e S).

Em uma cápsula de gelatina entérica de liberação prolongada, o invólucro externo da cápsula de gelatina dura se dissolve no estômago, mas os grânulos ou comprimidos com revestimento entérico interno resistem à dissolução até saírem para o intestino delgado. Isso é clinicamente valioso para:

• Protegendo medicamentos lábeis a ácidos como omeprazol, pantoprazol e eritromicina da degradação do ácido gástrico.
• Protegendo a mucosa gástrica de medicamentos irritantes, como aspirina ou naproxeno sódico.
• Direcionamento da entrega de medicamentos ao intestino delgado ou cólon para tratamento localizado de doenças inflamatórias intestinais.

Eudragit S100 se dissolve em pH 7,0 e acima, tornando-o útil para atingir o íleo terminal e o cólon. O Eudragit L100 dissolve-se a pH 6,0, tendo como alvo o intestino delgado proximal. Ao misturar ou colocar em camadas esses polímeros em pellets dentro de uma cápsula de gelatina, os farmacêuticos podem projetar sistemas sofisticados de entrega específicos para o local.

Comparando tecnologias de cápsulas de liberação estendida

O table below summarizes the primary extended release mechanisms used in gelatin capsule-based products, their key polymers, typical release durations, and example drugs:

O que acontece passo a passo depois de engolir uma cápsula de liberação prolongada

Percorrer a jornada fisiológica de uma cápsula de gelatina de liberação prolongada torna o mecanismo mais fácil de visualizar:

1. Engolir (0 minutos): O hard gelatin capsule shell is swallowed intact. Its smooth surface facilitates easy swallowing even for larger capsule sizes.
2. Dissolução gástrica da casca (5–15 minutos): O fluido gástrico (pH ~1–3) dissolve rapidamente o invólucro da cápsula de gelatina, liberando os pellets internos, matriz ou grânulos no ambiente do estômago.
3. Residência gástrica (15–60 minutos): O internal multiparticulate or matrix system begins to be exposed to gastric fluid. For enteric systems, the acid-resistant coating prevents drug release during this phase. For membrane or matrix systems, drug release begins slowly here.
4. Esvaziamento gástrico (30–120 minutos): Os pellets desembocam no intestino delgado com base em seu tamanho e motilidade. Multipartículas com menos de 2 mm esvaziam de forma mais previsível do que grandes unidades individuais. O estado do Fed pode atrasar esta etapa em 30 a 90 minutos para alguns sistemas.
5. Trânsito intestinal delgado e liberação sustentada do medicamento (2–8 horas): É aqui que ocorre a liberação mais prolongada do medicamento. O intestino delgado oferece uma grande área de superfície absorvente (~200 m²) e uma faixa de pH de 5,5–7,4. Os pellets revestidos por membrana continuam liberando o medicamento por difusão; os sistemas matriciais continuam a sofrer erosão ou inchaço; os sistemas entéricos se dissolvem aqui.
6. Fase colônica (8–24 horas): Para formulações de ação muito prolongada, a liberação do medicamento continua no cólon. No entanto, a absorção colónica é limitada para muitos medicamentos devido à área de superfície reduzida e ao pH alterado, pelo que os formuladores devem garantir a libertação suficiente do medicamento antes desta fase para medicamentos com má absorção colónica.

Benefícios farmacocinéticos: Por que a liberação prolongada é importante clinicamente

O clinical rationale for extended release capsule formulations goes beyond patient convenience. The pharmacokinetic profile produced by these systems has direct therapeutic consequences.

Redução na concentração plasmática máxima (C-max)

As formulações de liberação imediata produzem um aumento acentuado na concentração plasmática do medicamento logo após a administração – frequentemente associada a efeitos colaterais. Os sistemas de liberação estendida diminuem esse pico. Por exemplo, nifedipina de liberação imediata causa taquicardia reflexa e dor de cabeça devido ao seu rápido pico de concentração, enquanto a liberação prolongada da nifedipina (Procardia XL) produz uma curva de concentração suave que elimina amplamente esses efeitos colaterais. A C-max da versão de liberação prolongada é aproximadamente 30–40% menor do que a versão de liberação imediata em doses totais equivalentes.

Manutenção da Concentração Mínima Efetiva (MEC)

As formulações de liberação prolongada são projetadas para que os níveis plasmáticos do medicamento permaneçam acima da concentração mínima eficaz durante todo o intervalo de dosagem. Para antibióticos com morte independente da concentração (dependente do tempo), permanecer acima da MEC durante uma maior percentagem do intervalo de dosagem correlaciona-se diretamente com a eficácia clínica. Para o manejo de doenças crônicas – hipertensão, diabetes, epilepsia – a manutenção de níveis consistentes de medicamentos evita lacunas terapêuticas que poderiam levar ao avanço dos sintomas.

Melhor adesão à medicação

A redução da frequência da dosagem de três ou quatro vezes ao dia para uma ou duas vezes ao dia tem um impacto mensurável na adesão do paciente. As meta-análises dos dados de adesão mostram consistentemente que a dosagem única diária melhora as taxas de adesão em 15–25% em comparação com doses múltiplas diárias no manejo de doenças crônicas. Esta não é uma diferença trivial – em doenças como a hipertensão, onde o controlo consistente a longo prazo é essencial para prevenir acidentes vasculares cerebrais e eventos cardíacos, as melhorias na adesão traduzem-se diretamente em melhores resultados.

Cobertura noturna

Condições como hipertensão, epilepsia, asma e dor seguem padrões circadianos. Os medicamentos de liberação imediata tomados na hora de dormir podem perder efeito nas primeiras horas da manhã – precisamente quando o risco de eventos cardíacos ou atividade convulsiva é elevado. As formulações de cápsulas de liberação prolongada podem fornecer cobertura de 24 horas a partir de uma única dose noturna, abordando essa vulnerabilidade clínica.

Fatores que podem alterar o desempenho da cápsula de liberação prolongada

Os sistemas de liberação estendida são projetados sob suposições específicas. Vários factores fisiológicos e comportamentais podem perturbar o perfil de libertação pretendido.

Efeitos Alimentares

Os alimentos retardam o esvaziamento gástrico, o que pode prolongar o tempo de permanência gástrica dos sistemas de liberação prolongada. Para a maioria das formulações de cápsulas de gelatina multiparticuladas, este efeito é mínimo. No entanto, refeições ricas em gordura podem aumentar a absorção de alguns medicamentos dos sistemas matriciais – um fenômeno denominado efeito alimentar. Comprimidos de nifedipina de liberação prolongada tomados com suco de toranja pode observar um aumento da biodisponibilidade em até 34% devido à inibição do CYP3A4 na parede intestinal, um exemplo de interação farmacocinética entre alimentos e medicamentos sobreposta a um sistema de liberação prolongada.

Distúrbios da motilidade gastrointestinal

Condições que aceleram o trânsito gastrointestinal – como doença de Crohn, síndrome do intestino curto ou diarreia grave – podem fazer com que os pellets de liberação prolongada saiam do intestino delgado absorvente antes de liberarem toda a carga do medicamento, resultando em subdosagem. Por outro lado, a motilidade lenta (como observada na gastroparesia diabética ou no uso de opioides) pode prolongar o tempo de permanência e aumentar a absorção total do medicamento além dos níveis esperados.

Abrindo ou esmagando cápsulas de liberação prolongada

Alguns pacientes e cuidadores abrem as cápsulas de gelatina para misturar o conteúdo com alimentos ou líquidos para facilitar a deglutição. Esta prática é segura apenas para sistemas multiparticulados onde os pellets individuais são deixados intactos. O entire dose can be sprinkled on soft food like applesauce without disrupting the release mechanism, as long as the pellets are not chewed. However, capsules containing matrix plugs, osmotic units, or single-unit modified-release systems should never be opened, crushed, or chewed — doing so destroys the extended release mechanism and delivers the entire dose immediately, risking dose dumping and toxicity.

Condições de armazenamento

As cápsulas de gelatina são higroscópicas – absorvem a umidade do ambiente. A umidade excessiva pode fazer com que o invólucro da cápsula de gelatina amoleça, grude ou deforme, afetando potencialmente a forma como o sistema interno libera o medicamento. A maioria dos produtos em cápsulas de liberação prolongada devem ser armazenados abaixo de 30°C em condições de baixa umidade e mantidos em sua embalagem original até o uso.

Terminologia regulatória: ER, XR, SR, CD – O que significam essas abreviações?

Os fabricantes de medicamentos usam uma variedade de sufixos para indicar formulações de liberação modificada, o que pode causar confusão. Regulamentariamente, o FDA classifica os produtos de liberação modificada como liberação estendida (ER) or liberação retardada (DR) . Todos os sufixos comerciais abaixo referem-se a variações destas duas categorias:

• ER (versão estendida): Termo genérico para liberação sustentada/prolongada ao longo do tempo.
• XR ou XL (liberação estendida/comprimento estendido): Usado de forma intercambiável com ER; comum em medicamentos e antidepressivos para TDAH.
• SR (liberação sustentada): Funcionalmente equivalente a ER; comum em medicamentos cardiovasculares mais antigos e produtos de teofilina.
• CR (liberação controlada): Implica um controle mais preciso da taxa de liberação; usado para Wellbutrin CR e Ritalin CR.
• CD (Entrega Controlada ou Crono-Entrega): Usado por marcas específicas (por exemplo, Cardizem CD) para descrever sua tecnologia proprietária de cápsulas de gelatina multiparticuladas.
• LA (ação prolongada): Comum em medicamentos psiquiátricos e analgésicos; funcionalmente outra designação ER.

Do ponto de vista regulatório, a FDA exige que os medicamentos de liberação prolongada demonstrem perfis específicos de dissolução in vitro e dados farmacocinéticos in vivo para se qualificarem para a designação ER, independentemente do sufixo de marketing escolhido pelo fabricante.

Cápsula de gelatina vs. comprimido de liberação prolongada: principais diferenças

As formulações de liberação prolongada vêm em cápsulas e comprimidos. A escolha entre eles afeta a experiência do paciente, a fabricação e, às vezes, o desempenho clínico.

Avanços na tecnologia de cápsulas de gelatina de liberação prolongada

O field continues to evolve. Several emerging approaches are expanding what extended release capsule formulations can achieve.

Sistemas de entrega de medicamentos impressos em 3D

A fabricação aditiva (impressão 3D) permite a criação de estruturas internas de medicamentos com geometrias complexas que são impossíveis de serem alcançadas por granulação ou revestimento convencional. Essas estruturas impressas podem ser encerradas em uma cápsula de gelatina para produzir perfis de liberação altamente precisos e programáveis. A FDA aprovou o primeiro medicamento impresso em 3D (Spritam, levetiracetam) em 2015, sinalizando a aceitação regulatória desta abordagem de fabricação.

Cápsulas de liberação prolongada direcionadas ao cólon

Para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais, os pesquisadores desenvolveram sistemas de cápsulas que combinam liberação dependente do pH e do tempo para atingir especificamente o cólon. Sistemas como CODES (sistema de entrega direcionado a dois pontos) usam um núcleo contendo lactulose que é fermentado por bactérias do cólon para desencadear a liberação - um mecanismo de liberação prolongada totalmente acionado por micróbios, exclusivo do ambiente do cólon.

Formulações de cápsulas de liberação prolongada para dissuasão de abusos

Em resposta à epidemia de opiáceos, as agências reguladoras incentivam agora ou exigem formulações dissuasoras de abuso para produtos de libertação prolongada de opiáceos. As tecnologias incluem a incorporação de agentes gelificantes que tornam o medicamento não injetável quando dissolvido, a incorporação de antagonistas opioides (naltrexona) em camadas internas que são liberadas apenas quando o produto é adulterado e o uso de barreiras físicas que resistem ao esmagamento ou extração. Esses sistemas ainda dependem do invólucro da cápsula de gelatina como veículo de entrega externo, mas a arquitetura interna é projetada com camadas adicionais de dissuasão de abuso.

Sistemas de Cápsulas Cronoterapêuticas

A cronoterapia alinha a administração de medicamentos com os ritmos biológicos circadianos do corpo. Algumas condições – artrite reumatóide, asma, angina – atingem o pico dos sintomas durante as primeiras horas da manhã (4–8h). Os sistemas cronoterapêuticos de cápsulas de liberação prolongada são projetados com um intervalo de tempo programado para que um medicamento tomado na hora de dormir libere sua carga terapêutica precisamente durante essas horas matinais de alto risco, e não no momento da administração.

Orientação prática ao paciente para cápsulas de liberação prolongada

Compreender como funcionam as cápsulas de liberação prolongada ajuda os pacientes a usá-las corretamente e a evitar erros que comprometam sua eficácia.

• Nunca esmague ou mastigue: A menos que as informações de prescrição ou o farmacêutico confirmem explicitamente que o produto é seguro para abrir (sistemas multiparticulados), não esmague, mastigue ou quebre as cápsulas de liberação prolongada. Fazer isso pode liberar toda a dose rapidamente, causando toxicidade.
• Tome em horários consistentes: As cápsulas de liberação prolongada dependem de um tempo consistente para manter os níveis plasmáticos estáveis. Tomar uma cápsula uma vez ao dia, no mesmo horário, todos os dias, evita lacunas ou sobreposições na cobertura.
• Não troque de marca sem orientação médica: Diferentes fabricantes podem utilizar diferentes tecnologias de liberação prolongada para o mesmo medicamento. As versões genéricas e de marca são bioequivalentes pelos padrões da FDA, mas pacientes individuais podem, às vezes, responder de maneira diferente às diferenças de formulação, especialmente para medicamentos de índice terapêutico estreito, como lítio ou teofilina.
• Armazene adequadamente: Manter as cápsulas de gelatina em sua embalagem original, longe de calor e umidade excessivos. Os armários de remédios do banheiro, geralmente quentes e úmidos, não são locais de armazenamento ideais.
• Cápsulas vazias nas fezes: Os sistemas osmóticos e alguns sistemas de liberação prolongada baseados em matriz excretam sua casca intacta nas fezes. Isto é completamente normal e não significa que o medicamento não foi absorvido. A droga em si já foi liberada e absorvida; resta apenas o veículo de entrega inerte.